механизмы апоптоза. Апоптоз. Определение. Стадии апоптоза Апоптоз и его биологическое значение

Министерство Образования Российской Федерации

Удмуртский Государственный Университет

"Апоптоз"

Выполнила: Пермитина Л.А.

Студентка 5 курса БХФ

Ижевск, 2015

Морфологические проявления апоптоза

Сжатие клетки

Конденсация хроматина

Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец

Механизм апоптоза

Регуляция апоптоза

Автономный механизм апоптоза

Снижение апоптоза

Ускорение апоптоза

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Список литературы

Апоптоз

В организме здорового человека клеточный гомеостаз определяется балансом между гибелью и пролиферацией клеток. Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток. Ежедневно, примерно около 5% клеток организма подвергаются апоптозу, а их место занимают новые клетки. В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно в течение 15-120 минут.

Апоптоз - это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример - опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример - атрофия.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз - в отличие от некроза - никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление.

Апоптоз - это механизм гибели клеток, который имеет ряд биохимических и морфологических отличий от некроза.

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно (рис.1):

Рис.1. Последовательность ультраструктурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева): 1 - нормальная клетка; 2 - начало апоптоза; 3 - фрагментация апоптотической клетки; 4 - фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 - гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 - разрушение клеточной мембраны.

Сжатие клетки

Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.

Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Конденсация хроматина

Это наиболее характерное проявление апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два или несколько фрагментов.

Механизм конденсации хроматина изучен достаточно хорошо. Он обусловлен расщеплением ядерной ДНК в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к развитию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200. При электрофорезе фрагменты дают характерную картину лестницы. Эта картина отличается от таковой при некрозе клеток, где длина фрагментов ДНК варьирует. Фрагментация ДНК в нуклеосомах происходит под действием кальций чувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза в некоторых клетках находится постоянно (например, в тимоцитах), где она активируется появлением в цитоплазме свободного кальция, а в других клетках синтезируется перед началом апоптоза. Однако еще не установлено, каким образом после расщепления ДНК эндонуклеазой происходит конденсация хроматина.

Под термином «апоптоз» следует понимать физиологический процесс гибели клеток, который запускается в ответ на действие физиологических сигналов или обеспечивается включением особой генетической программы. Морфологически этот процесс характеризуется уплотнением хроматина, разделением ДНК на фрагменты и изменением структуры клеточной мембраны. В итоге клетка разрушается и фагоцитируется без признаков воспаления, что практически не влияет на окружающие ткани.

Биологическая роль

Запрограммированная гибель клетки чрезвычайно важна для нормального функционирования организма.

Запрограммированная гибель клетки играет важную роль в нормальной жизнедеятельности живых организмов, она обеспечивает:

развитие в период эмбриогенеза;
регуляцию численности клеток и их состава в зрелом организме;
дифференцировку клеток;
уничтожение старых клеток, прекращающих выполнять свои функции;
гормональные перестройки;
подавление опухолевого роста;
выбраковку клеток с генетическими дефектами;
элиминацию чужеродных агентов (вирусов, бактерий, грибов и др.).

Нарушение регуляции гибели клеток приводит к развитию:

вирусных инфекций;
нейродегенеративных заболеваний ( , );
патологии крови ( , ).

Следует отметить, что при некоторых из них функция апоптоза снижена, а при других, наоборот, повышена.

Считается, что подавление апоптоза имеет большое значение для прогрессирования опухолей. Раковые клетки могут приобретать устойчивость к нему за счет усиленной экспрессии антиапоптотических факторов или в результате мутаций в генах.
Снижение апоптоза наблюдается при аутоиммунных процессах, когда аутоагрессивные Т-клетки не уничтожаются иммунной системой. Это приводит к повреждению собственных тканей организма.
Усиление апоптоза также негативно сказывается на состоянии здоровья человека. С этим может быть связана усиленная гибель костномозговых клеток-предшественниц красного и белого кроветворного ростка, следствием которой является апластическая анемия.

Таким образом апоптоз выступает общим механизмом гибели клеток, как при физиологических, так и при патологических процессах.

Механизмы развития

Запрограммированная гибель клеток проходит с последовательной сменой 3 стадий:

Индукторная.
Эффекторная.
Деградация.

На первой стадии происходит рецепция сигнала и начальные этапы его передачи. Это осуществляется с помощью рецепторного механизма под действием внешних факторов или путем внутренней активации.

Рецепторы, запускающие апоптоз, получили название рецепторов смерти. Они имеют внутри себя специальные домены, взаимодействие с которыми индуцирует особые внутриклеточные сигналы.

Внутренний путь активации этого процесса связан с изменениями, происходящими в митохондриях. Он чувствителен к недостатку факторов роста, гормонов или цитокинов. Также влиять на него может:

гипоксия;
переохлаждение;
инвазия вирусов;
облучение;
свободные радикалы.

Все эти факторы способны вызывать перестройку внутренней мембраны митохондрий, в результате которой открываются поры и высвобождаются проапоптотические вещества. По своей структуре это белки, которые запускают каспазозависимый путь апоптоза и индуцируют разделение ДНК на фрагменты с конденсацией периферических участков хроматина.

В эффекторную стадию происходит активация главных ферментов апоптоза – каспаз. Они обладают протеолитической активностью и расщепляют белки по аспарагиновому остатку. В результате их деятельности в клетке происходит массивное разрушение белка и развиваются необратимые изменения.

На последней стадии реализуются основные механизмы гибели клетки. При этом активируется эндонуклеазы, деятельность которых приводит к деградации ДНК. После этого происходит реорганизация цитоскелета и преобразование клетки в апоптотические тельца, на поверхности которых появляются маркеры для фагоцитоза. На последнем этапе такие клетки поглощаются макрофагами.

Регуляция апоптоза

Нарушение апоптоза - один из факторов, повышающих риск развития СПИДа.

Каждый из механизмов апоптоза имеет свою регуляцию:

Митохондриальный путь регулируется белками из семейства Bcl-2. Они влияют на проницаемость мембраны митохондрий и могут ослаблять или стимулировать апоптоз. Это осуществляется путем контроля высвобождения цитохрома С.
Регуляция рецепторного механизма гибели клетки происходит путем контроля активности каспаз.

Апоптоз позволяет организму поддерживать физиологическое равновесие и противостоять различным внешним воздействиям. Так, каждый день в организме человека в результате запрограммированной гибели отмирают десятки миллиардов клеток, однако эти потери быстро компенсируются за счет клеточной пролиферации. Суммарная масса клеток, которые ежегодно подвергаются разрушению при апоптозе, равна массе тела человека.

«Программируемая гибель? А, это называется апоптоз», - скажет просвещенный читатель. На самом деле апоптоз - лишь один из многих видов программируемой клеточной смерти. Создавая сложные структуры и поддерживая их существование, природа, как Микеланджело, постоянно отсекает лишнее; клетки должны умирать, чтобы жил организм. И подобно всем жизненно важным биологическим процессам, программируемая гибель клеток - ключ к лечению многих заболеваний.

Статья написана по материалам лекции, прочитанной автором на Зимней научной школе «Современная биология и биотехнологии будущего».

39 километров кишечника

Гибель клетки может быть пассивным или активным процессом. Пассивный - смерть от повреждений, которые клетка неспособна починить. Активный процесс имеет место, когда клетка выполнила свою функцию и должна уйти со сцены, уступить дорогу другим клеткам. Характерный пример - эмбриональное развитие: формирование органа в растущем организме происходит не только за счет роста и деления клеток, но и за счет удаления «лишних». Впрочем, и после повреждения может включаться активный процесс гибели: «плановое» устранение бывает предпочтительнее неуправляемого распада.

Любая популяция клеток регулируется тремя процессами, одинаково важными: деление, дифференцировка - превращение молодых клеток в зрелые (при этом их количество может как увеличиваться, так и уменьшаться) и гибель клеток. Тело взрослого человека состоит из десятков триллионов клеток, и ежедневно каждый из нас теряет десятки миллиардов из них, в пересчете на вес - примерно килограмм. Само собой разумеется, потерю восполняют новые клетки, так что мы не теряем по килограмму в день. (Кстати, жировые клетки, которым желают погибели многие худеющие, с возрастом могут прибавляться в числе, а умирают неохотно.) Все мы знаем, как слущивается и обновляется поверхностный слой кожи - эпидермис. В числе наиболее активно гибнущих - клетки эпителия кишечника: на протяжении жизни человека они заменяются примерно 4000 раз. Если бы старые клетки не погибали, то за 70 лет наш кишечник достиг бы длины 39 км! Активно обновляются и клетки костного мозга - за те же 70 лет организм производит их около трех тонн. Еще один пример - тимус, в котором рождаются и созревают клетки иммунной системы. Примерно 90% тимоцитов - так называют лимфоциты, пока они находятся в тимусе, - в нем же и погибают, и лишь 10% выходит за его пределы.

В индивидуальном развитии человека или любого другого существа тоже не обойтись без программируемой гибели клеток. Хрестоматийный пример апоптоза - исчезновение хвоста у головастика; интересно, что этот процесс вместе с другими метаморфозами регулируется изменением уровня тироидного гормона в крови. А чтобы у животного сформировались пальцы на лапе, должны исчезнуть клетки, расположенные между зачатками пальцев (рис. 1). Программируемая гибель клеток участвует и в созревании половых органов, и в развитии мозга. Погибшие при апоптозе клетки организма должны быть съедены соседними клетками либо макрофагами - профессионалами пожирания. Благодаря этому апоптоз почти никогда не сопровождается воспалением. Подробнее об этом можно прочитать в недавно опубликованных статьях (H. Yamaguchi et al., 2014, , eLIFE, 3:e02172; D. Wallach, A. Kovalenko, 2014, Apoptosis: Keeping inflammation at bay , eLIFE, 3:e02583).

Очевидно, что смерть клеток должна строго регулироваться, они должны погибать в определенное время и в определенном месте, иначе в организме воцарится хаос.

Бабочка и червь

Феномен программируемой гибели клеток известен уже более ста лет, но до середины прошлого века он почти не привлекал внимания ученых. Автором термина «программируемая клеточная смерть» стал американский клеточный биолог Ричард Локшин. В середине 60-х годов прошлого века он был аспирантом у Кэрролла Уильямса в Гарвардском университете и, по его собственным рассказам, уже начинал волноваться - четыре года в аспирантуре, и все еще никаких публикаций! Однако в 1964–1965 годы вышло сразу пять статей Локшина и Уильямса под общим названием “Programmed cell death”. Объектом их исследований был шелкопряд - в метаморфозе бабочки удаление «ненужных» структур совершенно необходимо.

Важную роль в развитии этого направления сыграла работа доктора Таты (J. R. Tata, C. C. Widnell, Biochemical Journal , 1966, 98, 604–620), который показал, что процесс гибели клеток требует синтеза РНК и белков. Это значило, что гибель бывает не случайной, а генетически детерминируемой, происходящей «по свободному выбору» клетки или организма.

Тогда же, в 60-е, биолог Сидней Бреннер, выходец из Южной Африки, работавший в Великобритании, предложил новый модельный объект для исследования индивидуального развития организмов - червячка Caenorhabditis elegans , обитающего в почве. Эти крошечные существа интересны тем, что тела взрослых особей состоят из строго определенного числа клеток, участь каждой из которых предопределена. Через четыре десятилетия, в 2002 году, Сидней Бреннер вместе с Робертом Хорвитцом и Джоном Салстоном получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за идентификацию генов нематоды, контролирующих развитие органов и программируемую гибель клеток.

С другой стороны, медицине еще в XIX веке были известны явления, которые мы теперь называем апоптозом (например, редукция эпителия матки во второй половине менструального цикла). В 1965 году этой темой заинтересовался австралийский патолог Джон Керр из Квинслендского университета. Исследуя электронно-микроскопические препараты тканей, он обнаружил картину клеточной смерти, принципиально отличную от некроза. Позднее он приехал на саббатикал в Шотландию, в Абердинский университет, по приглашению Аластора Карри - одного из самых известных патологов того времени. (Слово «саббатикал» в данном случае можно перевести на русский как «творческий отпуск».) Результатом их совместной работы стала знаменитая ныне статья «Апоптоз как фундаментальный биологический феномен с множественными функциями в регуляции кинетики тканей». Третьим соавтором был Эндрю Уайли, аспирант Карри. Термин «апоптоз» авторам предложил Джеймс Кормак, профессор греческого языка в Абердинском университете. Это слово может быть переведено как опадание листьев, лепестков, но его также употребляли Гиппократ и Гален, обозначая отмирание и потерю ненужных организму частиц.

Любопытно, что трое соавторов посылали свою статью в ведущие журналы того времени и везде ее отклоняли, оценивая тему как малоинтересную. Карри был членом редколлегии British Journal of Cancer , и он уговорил редактора принять статью к публикации (Kerr, Wyllie, Currie, 1972, 26, 4, 239–257, DOI:10.1038/bjc.1972.33). Это «любезное одолжение» в дальнейшем сильно увеличило импакт-фактор журнала - статью цитировали тысячи раз и продолжают цитировать по сей день. В настоящее время эта тематика никому не кажется бесперспективной. По моим подсчетам, каждые 24 минуты появляется новая публикация, включающая термины «апоптоз», «некроз», «аутофагия» или «программируемая гибель клеток».

Пересадки на путях гибели

Исследование программируемой клеточной смерти имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение: сегодня это важный аспект клинической медицины. Причиной многих хронических заболеваний оказались изменения в регуляции процесса гибели клеток. Изменения могут иметь генетическое или иное происхождение, но, так или иначе, патология характеризуется избыточной гибелью клеток или выживанием дефектных, которые должны были погибнуть. К первой категории относятся некоторые нейродегенеративные, гематологические, иммунные, инфекционные и метаболические заболевания. Вторая категория - появление в организме «лишних», потенциально дефектных клеток - это прежде всего опухоли и предопухолевые состояния, но также аутоиммунные, инфекционные, метаболические и гематологические заболевания. Для понимания патофизиологии этих многочисленных заболеваний принципиально важно узнать, из-за чего и где произошел сбой.

Механизмы регуляции клеточной смерти оказались весьма сложными, и, несмотря на колоссальный прогресс в этой области, многое остается непонятным. Необходимо детально разобраться в сигнальных путях, приводящих к гибели клетки. Сейчас считается, что существует основной, сердцевинный (коровый) путь с ответвлениями, которые ведут или к специфическим механизмам гибели клеток в отдельных тканях, или к патологиям.

Номенклатурный комитет по исследованию гибели клеток, в который я имею честь входить, по совокупности морфологических и биохимических изменений выделил четыре типичных вида клеточной смерти - апоптоз, некроз, аутофагию и корнификацию (ороговение), а также восемь атипичных видов. Каждый из них протекает по своему пути. При этом нельзя сказать, что типичные важнее атипичных, они просто лучше изучены.

Во второй группе есть по крайней мере два типа гибели, которые известны всем если не по названию, то как явление. Например, когда молодая мать перестает кормить младенца и объем груди уменьшается, клетки молочной железы гибнут по специфическому пути, который называется аноикис. Другой пример - митотическая катастрофа, массовая гибель клеток, которая наблюдается после несильного радиационного воздействия, а также после некоторых других стрессовых факторов, например химиотерапии. При этом клетка «застревает» в одной из фаз деления (митоза), а затем либо может бесконтрольно расти и увеличивать свой объем, либо погибает. И хорошо, что погибает: клетке с нарушенным хромосомным набором лучше сойти со сцены.

Митотическая катастрофа была описана еще в 80-е годы ХХ века, однако не было понятно, в частности, считать ли ее разновидностью программируемой смерти или пассивной гибелью из-за «поломки». Внести ясность посчастливилось двум лабораториям - нашей в Каролинском институте и коллег из Франции. Моя аспирантка Хелин Вакифахметоглу выяснила, что митотическая катастрофа может протекать либо в виде апоптоза, либо в виде некроза, в зависимости от того, какие белки экспрессируются в той или иной ткани, и это не просто поломка, а именно программируемое событие (Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B., “Death through a tragedy: mitotic catastrophe”, Cell Death and Differentiation , 2008; 15: 1153–1162). Исследования в данном направлении продолжаются в нашей лаборатории в МГУ.

Самое интересное, что между путями гибели клеток имеются своего рода пересадочные станции, и это еще усложняет картину, делая ее похожей на схему метрополитена в мегаполисе вроде Нью-Йорка или Москвы. Почему в разных клетках и тканях работают различные формы гибели, что нужно сделать, чтобы, скажем, раковая клетка, у которой заблокирован один из путей гибели, «сделала пересадку» и направилась по другому пути, - все эти вопросы изучаются в настоящее время.

Несколько лет назад Европейский союз выделил 12 миллионов евро на поддержку исследовательского проекта, в котором участвовали биологи- экспериментаторы, врачи, специалисты по математическому моделированию из 12 стран. Мне посчастливилось руководить этим проектом. Его задачей было исследовать сигнальные пути, ведущие к апоптозу и другим типам гибели клеток при ВИЧ-инфекции и онкологических заболеваниях, в частности раке легких, а также в нормальных клетках. (Выбор пал на эти заболевания не только из-за их большой значимости: при СПИДе наблюдается избыточная гибель клеток, при раке - недостаточная.) Эксперименты проводили на клеточных культурах человека, на модельных организмах - дрожжах, нематоде C. elegans и мышах, выполняли также клинические испытания. Проект завершился в 2013 году; в результате удалось получить тесты для выявления патологий и разработать подходы к новым методам терапии.

Что касается теоретического выхода - итоговая схема путей клеточной гибели (рис. 2) довольно сложна, и рассказать о ней полностью в короткой статье невозможно. И все же нетрудно заметить, что перспективных мишеней для воздействия довольно много (на схеме они обозначены минусами). На этих этапах клеточную смерть можно остановить или, если заменить минусы плюсами, ускорить.

Каспазы, «страж генома» и другие

Одна из сложностей состоит в том, что белки, участвующие в регуляции гибели клеток, выполняют и другие функции. Это и понятно: трудно представить, чтобы рациональная природа создала специальную систему исключительно для умерщвления клеток. По логике вещей, составляющие этой системы должны в норме делать какую-нибудь полезную работу, а при необходимости мобилизоваться, чтобы убрать патологические клетки. Такая многофункциональность усложняет терапию: воздействуя на звено апоптозного пути, важно не помешать работе этого компонента в нормальной ткани.

Почетное место в апоптотической форме клеточной гибели занимают каспазы - семейство из тринадцати белков, разделенных на две группы, которые участвуют в развитии апоптоза или воспаления. Каспазы относятся к протеазам - ферментам, расщепляющим другие белки, причем результаты этой их активности могут быть самыми разными, даже когда речь идет об одном и том же ферменте, но в разных тканях и при различных условиях. Так, при окислительном стрессе каспаза 1 расщепляет интерлейкин 1В, превращая его в активную форму. (Интерлейкины играют центральную роль в иммунных и воспалительных процессах.) Это может быть причиной ишемии в клетках печени и миокарда; на клеточном уровне происходит апоптоз, который в случае нарушений фагоцитоза может трансформироваться в некроз. В печеночной ткани та же каспаза может расщепить белок, приводя к переключению апоптотической программы в аутофагическую, а затем и к геморрагическому шоку. С другой стороны, если полностью убрать этот белок, это вызывает гибель клеток печени по типу некроза.

В 1990–2000-е годы многие фармацевтические фирмы вкладывали огромные деньги в разработку ингибиторов каспаз. Теперь практически все прекратили работу в этом направлении, поскольку ингибиторы оказались токсичными, - именно потому, что блокируют нормальную функцию каспаз в клетках. В настоящее время ингибиторы каспаз используют лишь в экстренных ситуациях, например при остром циррозе печени, когда необходимо как можно скорее остановить разрушение ткани. Другой пример - такое тяжелое заболевание, как болезнь Крона: хроническое воспаление всех отделов желудочно-кишечного тракта, от полости рта до прямой кишки, с образованием свищей, инфекционными осложнениями и прочими проблемами. При лечении болезни Крона (а также ревматоидного артрита и язвенного колита) хорошо показал себя препарат инфликсимаб, в России известный как ремикейд, - он действует как раз через каспазу-1.

Белки семейства IAP - ingibitors of apoptosis proteases - в соответствии с названием, ингибируют апоптотические протеазы, то есть каспазы, тем самым выключая апоптоз. В нормальных клетках белки IAP может обезвредить митохондриальный белок SMAC (second mitochondria-derived activator of caspases ) - он выходит из митохондрий, соединяется с IAP и убирает их функцию. Логично было использовать этот эффект для терапии. И действительно, низкомолекулярные миметики SMAC (небольшие молекулы, имитирующие функцию этого белка) показали себя достаточно эффективными при терапии глиомы - опухоли мозга (рис. 3). По некоторым обмолвкам врачей в российских СМИ можно предположить, что подобными препаратами (но, конечно, не только ими) лечили в США певицу Жанну Фриске.

Http:="" target="_blank">10.1038/nm735). В настоящее время данные миметики SMAC находятся на третьей фазе клинических испытаний" border=0 >

Следующий важный элемент схемы - Bcl-2. Перенос его гена с одной хромосомы на другую (транслокация) ассоциируется с лимфомой В-клеток. Отсюда название белка и его гена - аббревиатура B cell lymphoma. В 80-е годы ХХ века австралийский биолог Дэвид Во с коллегами показал, что этот белок работает как антиапоптотический, препятствуя гибели В-клеток; вскоре это подтвердили и другие исследователи. Таким образом, впервые было доказано, что белки, участвующие в негативной регуляции гибели клеток, могут работать как онкогены: если апоптоз блокирован и дефектные клетки не погибают, заболевание развивается.

С этой публикацией связана интересная история. Дэвид Во в то время был аспирантом в Институте медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне. Его научный руководитель, доктор Сьюзен Кори, результаты Дэвида по Bcl-2 встретила холодно. Но Дэвид, будучи упорным человеком, отправился за поддержкой к своему второму руководителю - доктору Джерри Адамсу, и тот решил, что работа заслуживает внимания. Интрига заключалась в том, что второй руководитель был мужем первого. Итогом рабочих и, возможно, внерабочих дискуссий стала совместная публикация руководителей и аспиранта (D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams, Nature , 1988, 335, 440–442).

Сейчас известно целое семейство белков Bcl-2 - регуляторов апоптоза, названное в честь первого такого белка. Одни из них подавляют гибель клетки, другие ее активируют, причем последние разделяются на две группы. Это создает проблемы при лекарственном воздействии на них. Делались попытки, например в компании «Genentech», выключить ген Bcl-2 с помощью антисмысловой ДНК или РНК. (Понятно, что, если удалить из клетки антиапоптотический белок, должен развиться апоптоз.) На клетках в культуре все получалось отлично, но, когда перешли к экспериментам на животных, оказалось, что клетки по-прежнему нечувствительны к гибели, хотя уровень белка-мишени падает - его замещает другой белок семейства. При использовании антисмысловых молекул к двум белкам повысился уровень третьего... Нужно было искать другие подходы.

Белок еще более знаменитый, чем Bcl-2 и каспазы, - антионкоген р53, который часто называют «стражем генома». У него много функций, но то, что знают о нем все, - р53 активируется в ответ на стрессовые стимулы и другие факторы, способные привести к мутациям в ДНК, и включает гибель клетки. Мутации в гене этого белка часто бывают связаны с онкологическими заболеваниями. Нормальный же белок p53 заставляет клетку погибнуть в апоптозе, убирая антиапоптотическую функцию Bcl-2. Следовательно, если причина онкологического заболевания - мутация в p53, потенциально хорошим лекарством будет вещество, которое выключало бы функцию белков семейства Bcl-2. Нет активности антиапоптотических белков - есть апоптоз, и р53 уже не нужен.

Такие соединения действительно существуют. Первое из них, под названием ABT 737, в середине прошлого десятилетия было получено американской фармацевтической корпорацией “Abbott Laboratories”. Более совершенный «потомок» этого препарата, ABT 199, активный при лейкемии и лимфоме В-клеток, сейчас проходит третью фазу клинических испытаний.

Конечно, при проблемах с р53 можно использовать не только этот подход. Все варианты трудно перечислить: используется и генная терапия - внедрение гена нормального р53 в аденовирусном векторе, и целенаправленное уничтожение клеток, дефектных по этому гену. Перспективны для применения в клинике и активация нормального, но «спящего» р53, и реактивация мутантного белка. Уже имеются низкомолекулярные соединения, которые воздействуют на различные участки (домены) р53 и восстанавливают его функцию. Формулы двух таких молекул, PRIMA-1 и RITA, впервые исследованных в Каролинском институте, под руководством Галины Селивановой и Класа Вимана, представлены на рисунке. Я совместно с Класом Виманом работал с соединением PRIMA-1, восстанавливающим функцию мутантного р53, и нам удалось показать, что в зависимости от ситуации он может вызывать или апоптоз, или аутофагию.

В настоящее время большое значение придается изучению медицинских аспектов явления аутофагии - «самопожирания» клетки. При аутофагии внутренние структуры клетки доставляются в лизосомы - пузырьки с ферментами, расщепляющими биомолекулы, и там разрушаются. Впервые аутофагию описал в 1963 году бельгийский биолог Кристиан де Дюв, лауреат Нобелевской премии 1974 года по физиологии или медицине (см. «Химию и жизнь», 2013, №11). Аутофагия сама по себе - сложное явление, в разных случаях она управляется различными механизмами.

Интересно, что аутофагия в опухоли может как подавлять ее развитие, так и способствовать ему. Однако совокупность последних данных говорит о том, что можно заставить аутофагию работать только на гибель опухоли. Не исключено, что удастся как-то использовать связь между аутофагией и апоптозом, переключения между этими двумя маршрутами.

Возможности аутофагии в борьбе с онкологическими заболеваниями наши лаборатории в МГУ и в Каролинском институте изучают совместно с клиницистами из Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина. Идея выглядела парадоксально: не стимулировать, а подавить аутофагию в клетках опухоли. Известно, что при этом в клетке накапливаются активные формы кислорода (АФК) и она становится более чувствительной к инициации процесса гибели. Мы попытались проверить это на практике и убедились, что идея работает: ингибирование аутофагии на определенных участках привело к накоплению АФК, и, если в этот момент подействовать специфическими противоопухолевыми препаратами, можно эффективно убить опухоль. Замечу, что эта работа была выполнена только на аденокарциноме легкого, мы не проверяли результаты ни на каких других видах новообразований, и наше представление о механизме пока остается рабочей гипотезой.

«Работайте старательно, но быстро»

Из всего сказанного выше следует важный вывод: когда вы слышите о волшебном препарате, который «лечит все виды онкологии», то можете быть уверены, что это блеф. Рак нельзя вылечить одним-единственным препаратом, потому что у него нет одной-единственной причины. Это системное заболевание, и, чтобы бороться с ним, необходимо полностью проанализировать систему, понять, что и где неправильно работает. Только при комплексном лечении удается достичь результатов. Например, ABT 199 действительно эффективен против В-клеточной лимфомы, но, чтобы полностью убить опухоль, его назначают в комплексе с другими веществами. И важно определить, какие препараты следует применять в каждом конкретном случае.

Характерный пример - рак легкого. Это название объединяет по крайней мере четыре разных заболевания: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак, который, в свою очередь, делится еще на три вида: аденокарциному, плоскоклеточный и крупноклеточный рак. Это деление отнюдь не формальное: у них абсолютно разные генетические основы, биохимия, этиология, общего - только локализация в легком. Конечно же и лечить их нельзя одинаково.

Нужно учитывать еще и такой фактор, как индивидуальная чувствительность больных к терапии. Около 15 лет назад в США был создан препарат для лечения аденокарциномы и других немелкоклеточных раков, получивший название Иресса (гефитиниб). Испытания на клетках в культуре и на животных показали хорошие результаты, и, поскольку рак легких очень распространен в Японии, американское Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA) решило проводить третью фазу клинических испытаний именно там. Примерно треть пациентов с аденокарциномой легкого отвечала на терапию - великолепное достижение. Но когда FDA допустило этот препарат к применению в США, произошло фиаско: эффект был всего у 2% больных. Дело в том, что Иресса - ингибитор рецептора эпидермального фактора роста EGF, известного как онкоген, а при аденокарциноме могут быть мутации в гене этого белка. В Японии определенная мутация, ранее не известная, встречалась у 30% пациентов, а в Америке приблизительно у 2% - им-то и помогал препарат. Не случайно Евросоюз поддерживает сейчас большую программу персональной медицины. Программа весьма дорогостоящая, но без нее не продвинуться вперед.

Хотя пока не приходится говорить о полной победе над раком, в последние годы достигнуты большие успехи, в том числе благодаря исследованиям в такой «неприкладной» области, как программируемая гибель клеток. Поэтому более чем странно слышать от компетентных лиц, занимающих высокие посты, что в задачи Министерства здравоохранения РФ «не входит исследование фундаментальных аспектов медицины». Не будет фундаментальных исследований - не будет и практических результатов. Но разумеется, одной фундаментальной науки недостаточно. Путь от идеи до разрешенного к применению лекарства - скрининг, оптимизация, выбор среди кандидатов, все необходимые тесты, затем клинические испытания - при самых благоприятных условиях займет примерно десять лет и обойдется в миллиард долларов. Таковы общемировые тенденции, и на этом не стоит экономить: цена ошибки может быть слишком высокой.

В заключение я хотел бы передать молодым читателям совет, который сам услышал, когда был аспирантом третьего года обучения. В те годы в Ленинграде жил и работал академик Евгений Михайлович Крепс, директор Института эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова. Это был очень своеобразный и безумно интересный человек. B 1937 году его арестовали за якобы «вредительскую деятельность в пользу ряда западных государств», несколько лет он провел в лагерях. Однако случилось чудо: после вмешательства академика Л. А. Орбели Евгений Михайлович был освобожден по пересмотру дела «ввиду отсутствия состава преступления», вернулся в Ленинград и продолжил занятия наукой. Я пришел к нему, чтобы попросить представить нашу статью в журнал «Доклады Академии наук СССР». Евгений Михайлович сказал: хорошо, я посмотрю и вам позвоню. Честно говоря, я не особенно надеялся на это, слишком суров был его взгляд. Однако день спустя действительно раздался звонок, он пригласил меня к себе и попросил объяснить, что такое гибель клеток. Я объяснил, как мог. Особенно Евгению Михайловичу понравилось то, что патофизиологию некоторых неврологических заболеваний возможно будет объяснить феноменом программируемой гибели клеток, хотя в то время подобных работ было совсем мало. Он согласился представить статью, которая затем благополучно вышла в журнале. И сказал такую фразу: «Знаете, Боря, вы молодой, но время летит. Одному ученому хватит лет тридцать - сорок, чтобы стать академиком или даже лауреатом Нобелевской премии, а другому может понадобиться для этого лет двести, если он доживет. Поэтому работайте быстро, но старательно». Причины, по которым придется ждать и откладывать задуманное, найдутся всегда. Но следует избегать промедлений там, где это зависит от нас.

С философских позиций, отстаиваемых многими мыслителями, глубоко разрабатывавшими диалектику природы, любое «явление» материального мира имеет свое зеркальное отражение в виде «антиявления». По существу составляющих его элементов это «антиявление» может мало чем отличаться от своего антипода (природа «экономит» свои силы и ресурсы).

Однако самое главное его отличие состоит в диаметрально противоположной направленности процесса, конечным результатом которого будет полная противоположность исходному состоянию.

В этом плане апоптоз есть запрограммированная нормальная гибель клетки, в механизме которой ключевую роль играют специальные и генетически детерминируемые внутриклеточные изменения.

В данном определении, пожалуй, все понятно, кроме понятия «нормальной гибели». Кстати, «апоптоз» с греческого переводится как «опадание листьев». (Пожалуй, читатель согласится, что более точную метафору этому феномену подобрать было бы трудно.)

Но разве гибель живой нормальной клетки может быть нормальной? Оказывается, да, может, поскольку этим определяется постоянство внутренней клеточной среды организма, обеспечивающее его существование (любая клетка недолговечна и требует замены ), и, по-видимому, смена клеточного состава обеспечивает в ближайшей перспективе приспособление организма к меняющимся условиям среды, а в отдаленной, может быть, играет важную роль в эволюции вида.

Пример

Довольно ярким примером апоптоза могут служить физиологические изменения в женской репродуктивной системе, обеспечивающие нормальную репродуктивную функцию:

– гибель клеток (ооцита и фолликулярных клеток ) атрезирующих фолликулов;

– гибель клеток редуцирующегося желтого тела;

– гибель клеток функционального слоя эндометрия накануне менструации;

– гибель лактоцитов молочной железы после прекращения лактации и т. д.

Причины феномена

После краткого философского осмысления феномена «апоптоза» можно перейти к точным биологически доказанным причинам феномена запрограммированной гибели клетки. Их две.

Скрытые «поломки» самой клетки в ходе клеточного цикла.

Здесь прежде всего речь идет о поломках, возникающих в самой клетке: повреждение хромосом (чаще всего это разрывы ДНК ).

Другой, не менее редкой причиной могут стать и повреждения митохондрий (чаще всего токсическое или лучевое чрезмерное влияния ). Здесь важно отметить, что повреждение клеточных структур, ведущее к апоптозу, хотя и должно быть сильным, но оно не может быть чрезвычайно сильным, так как у клетки должны сохраняться резервы для физиологической экспрессии генов апоптоза.

Если повреждения клетки чрезмерны , процесс ее гибели становится неуправляемым и представляет собой уже некроз.

Сигнализация «на уничтожение», идущая снаружи через специальные рецепторы клетки. Или, иначе, внешние сигналы, обусловливающие апоптоз. Здесь следует отметить большой спектр физиологических процессов, которые можно с полным основанием отнести к апоптозу которые участвуют в процессе онтогенеза.

Разумеется, объем данной статьи не позволяет рассматривать подробно все молекулярные основы апоптоза, но о некоторых «ключевых» факторах невозможно не упомянуть. Так, например, фолликулы яичников выделяют белковый фактор «гонадокринин », который тормозит развитие других фолликулов (т. е. гонадокринин здесь уже играет роль физиологического «регулятора» численности популяции клеток, готовых вступить в стадию созревания).

Апоптоз как антипролиферативный фактор , завершающий биологический цикл клетки ее гибелью, - по существу, инструмент, с помощью которого решаются многие проблемы, которые не касаются «напрямую» жизненного цикла клетки.

Другой интересный факт : апоптоз клетки, продиктованный событиями, лежащими вне клетки, касается только делящихся клеток, поэтому в таких случаях апоптоз является одним из эффективных способов физиологической (нормальной) регуляции численности клеточной популяции.

Пусковые факторы

Пусковыми факторами апоптоза могут являться прекращение действия положительного сигнала, поддерживающего ритм клеточного цикла, например гибель клеток функционального слоя эндометрия из-за спада уровней половых гормонов. Другим примером может быть возрастание содержания белка р53, которое наблюдается из-за отсутствия опоры эпителиального пласта на базальную мембрану.

Во многих вариантах природа внешнего сигнала, начинающего или прекращающего действовать на клетку, весьма разнообразна. К этим факторам можно отнести гормоны, гистогормоны (цитокины), антиген, белок з53 и фактор некроза опухолей.

Морфология

Морфология апоптоза хорошо изучена и довольно последовательна в своем развитии. Этот феномен привлекает особое внимание при сравнении его с механизмами клеточной пролиферации.

Следует заметить, что, раз начавшись, процесс почти не зависит от вида пусковых факторов, и один этап переходит в другой. Все начинается с конденсации хроматина ядра клетки и ее цитоплазмы. В результате ядро становится фрагментарным, а цитоплазма, уменьшаясь в объеме, изменяет форму клетки.

Следующим этапом апоптоза будет фрагментация ядра и цитоплазмы с образованием апоптозных телец. Ядро распадется на отдельные фрагменты, окруженные ядерной оболочкой. Эти фрагменты содержат очень плотные массы хроматина. В конце этого процесса апоптозные тельца отшнуровываются. В некоторых из телец оказываются ядерные фрагменты, в других - только цитоплазматическое содержимое. Но те и другие окружены плазмолеммой с несколько измененным составом. А дальше происходит то, что происходит уже с телами, ставшими инородными для организма: фагоцитоз апоптозных телец окружающими клетками (фагоцитами, нейтрофилами и др.).

Фагоцитированные ими тельца быстро разрушаются в фаголизосомах.

Благодаря сохранению плазмолеммы у апоптозных телец и их быстрому фагоцитозу, содержимое погибшей клетки не попадает в межклеточную среду и реакции воспаления не возникает.

Следует отметить, что все стадии апоптоза совершаются довольно быстро (за несколько часов). Именно поэтому при микроскопии выявить клетки, находящиеся в процессе апоптоза, довольно трудно.

Противоположность

В противоположность апоптозу , при некрозе морфологическая картина иная, так как происходит сильное повреждение клетки (например, прекращение кровотока). При этих условиях механизмы апоптоза сработать не могут, да и морфологическая картина, как нетрудно убедиться, совсем иная. Это, прежде всего, повреждение плазмолеммы, набухание клетки, ядра и других мембранных структур. Таким образом, при некрозе объем клетки увеличивается, а при апоптозе - уменьшается. Хроматин ядра меняется не сразу, а к середине или к концу процесса.

Вначале он конденсируется у ядерной мембраны. Затем в результате кариолиза хроматин исчезает (тогда как при апоптозе фрагменты хроматина оказываются в апоптозных тельцах). В последующем отмечаются разрыв плазмолеммы и высвобождение продуктов клеточного распада в межклеточную среду.

Последние вызывают повреждение соседних клеток (в которых начинаются процессы апоптоза или некроза), и главное - начало процесса воспаления.

Следует сказать, что весь процесс некроза клетки может завершаться очень быстро, например за 1 час. Но его последствия столь значительны, что световая микроскопия выявляет чаще некроз, чем апоптоз.

В отличие от некроза, который представляется грубым «инструментом» уничтожения клетки, апоптоз выглядит более изящным, «цивилизованным» способом самоубийства, заранее запрограммированным, и потому выбор смертоносных воздействий представлен «точечными» ударами физиологических факторов.

Для этой цели существует довольно разнообразный «джентльменский набор», действующий последовательно, как по команде, и, надо сказать, почти безотказно.

Инструменты апофоза

Одним из важнейших инструментов апоптоза является специальное семейство цитоплазматических протеаз, или так называемых каспаз . По структуре они относятся к сериновым протеазам по наличию в активном центре остатка - аминокислоты серина.

В своих белковых мишенях каспазы разрывают пептидные связи, образованные с участием остатка аспарагиновой кислоты. Всего в семействе каспаз 10 ферментов, поэтому каспазы способны в определенной последовательности активировать друг друга, образуя своего рода «каскад», причем разветвленный. С учетом этой разветвленной структуры каспаз, не вдаваясь в подробности ее структуры, которая достаточно сложна и во многом еще не выяснена, можно видеть, что главная их функция состоит в избирательном и ограниченном протеолизе определенных белковых мишеней (в основном ядерных белков), без затраты значительных количеств энергии.

В хорошо настроенном «оркестре» апоптоза (во многом благодаря предсуществующей генетической запрограммированности феномена на самоуничтожение клетки), в котором роль «первой скрипки» исполняет семейство цитоплазматических протеаз - каспаз, слажено «звучат» и другие факторы, такие как, например, эндонуклеазы, которые рассматриваются вторым по важности (после каспаз) «инструментом» апоптоза.

Не вдаваясь в детали этой довольно сложной и во многом еще не понятной последовательности событий, здесь для нашей задачи целостного рассмотрения феноменов клеточной пролиферации и апоптоза следует указать на преимущественно ядерную локализацию эндонуклеаз .

Эти белки-ферменты обладают двумя важными свойствами . Во-первых, эндонуклеазы в отличие от других ферментов, осуществляющих аутолиз ДНК, расщепляют ДНК хромосом не в случайных местах, а только в линкерных участках. Поэтому хроматин не подвергается полному лизису, а лишь фрагментируется, что составляет отличительную черту апоптоза.

И наконец, последнее, но не менее важное . Речь идет о белке р53, который рассматривается как универсальный фактор, тормозящий клеточную пролиферацию, а при определенных условиях и опухолевую трансформацию. В ходе многих, если не всех видов апоптоза в клетках возрастают содержание и активность белка р53. Дело в том, что белок р53 стимулирует гены ряда «киллерных» рецепторов, т. е. рецепторов, воспринимающих «команду» начала апоптоза. Среди них белки Fas-рецептор и рецептор KILLER/DR5. Таким путем повышается чувствительность клетки к сигналам, запускающим апоптоз.

Другой важной функцией белка р53 является его способность останавливать клеточный цикл. Это происходит благодаря активации гена Р21, продукт которого (белок р21) ингибирует известные уже нам комплексы циклинов (циклин-Cdks).

Очень важно иметь в виду воздействие белка р53 и на окружающие клетки . Белок р53 активирует и такие гены, продукты которых выделяются из гибнущей клетки и воздействуют на ее окружение, например подавление ангиогенеза (торможение опухолевого роста), и, что особенно важно в свете рассматриваемой проблемы, р53 действует как фактор, стимулирующий синтез и секрецию ряда ингибиторов пролиферации клеток.

Даже из далеко не полного списка функций белка р53 видно, что этот фактор исполняет роль «первой скрипки» в слаженном звучании оркестра «ферментов-исполнителей» и внимательно следит за «хромосомным дирижером», с тем чтобы не пропустить такт своего вступления, или наоборот, выдержать необходимую паузу.

Олег Чагин

Наши клетки — склонны к самоубийству

Более того, они могут покончить с собой по малейшему поводу: перегрев, радиационное облучение, гипоксия... У них даже есть свои антидепрессанты!

Клетки всё время получают сигнал от других клеток: «живи-живи-живи» и прерывание его сразу приводит к смерти.
Но иногда от «соседей» поступает совсем другое послание.

Клетки внимательно следят друг за другом, и при неадекватном поведении посылают сигнал апоптоза — запрограммированной смерти.

Биологическая клетка — это сложный и крайне интересный объект, по сути своей она является целым организмом, который рождается, дышит, питается, размножается и умирает.

Но это не удивительно, ведь огромная часть живых существ на нашей планете состоят только из одной клетки.

Стоит отличать апоптоз от некроза, который является гибелью клеток в результате травмы и повреждения.

Основное отличие — при апоптозе, которые не происходит случайно, из остатков клеток образуются апоптические тела, которые поедаются вызванными для этого фагоцитами, что препятствует воспалению и отравлению соседних клеток, а при некрозе происходит отмирание клеток и целых тканей, сопровождающееся сильным воспалением.

Интересный факт, что термин «апоптоз» означал опадание лепестков и листьев у растений (др.-греч. ἀπόπτωσις — опадание листьев).

Условно можно выделить три стадии апоптоза: инициация или получение сигнала, эффекторная стадия, в которой запускаются процессы деградации и, собственно, процесс разрушения и деградация — формирование апоптических тел с последующим поеданием макрофагами.

Выделяют 2 пути инициации: митохондриальный и внешний сигнал

Митохондрии — энергетические станции нашего организма, там собственно и происходит процесс клеточного дыхания с превращением кислорода в воду.

В школьных учебниках митохондрии изображались как такие вытянутые овалы разбросанные по всех клетке. Но это не совсем так.

Если посмотреть на срез клетки, то вы действительно увидите такую картину, но при трехмерной реконструкции клеток по этим тонким срезам ученые обнаружили, что митохондирия в клетке всего одна, но она имеет сложную изогнутую структуру, поэтому на срезах мы видим различные ее выросты.

Митохондрии окружены двумя клеточными мембранами и между ними находятся белки апоптоза или апоптические белки, которые вырываются на свободу при разрыве внешней мембраны или формировании в ней пор.

Собственно это и является ключевой фазой начала апоптоза.

Освободившиеся белки через ряд биохимических реакций активируют каспазы — ферменты, которые разрушают другие белки.

Каспазы начинаю крушить все вокруг себя, разрушая все основные клеточные структуры.

В процессе разрушения митохондриальной мембраны не только высвобождаются белки, но и вода начинает активно поступать в митохондрию, вызывая ее разбухание.

Второй путь начала апоптоза — сигнальный.

На поверхности клеток есть рецепторы клеточной гибели, специальные лиганды, продуцируемые другими клетками (части это бывают активированные макрофаги, которые позже и подъедают остатки), связываются с этими лигандами и активируют их.

Рецепторы представляют собой большую молекулу, которая сидит в клеточной мембране и выступает с обоих сторон: внутрь клетки и наружу.

С наружной стороны садится лиганд и по всему рецептору передается сигнал на внутреннюю сторону.

На второй стадии апоптоза — эффекторной, уже не так важно как клетка получила сигнал.

На этой стадии внутри начинается настоящий апокалипсис и главную роль в нем играют каспазы

Второй важный элемент этой стадии — флавопротеин AIF, который выходит из митохондрий и активируют эндонуклеазы — белки, которые разрушают ДНК клетки.

Фактически, после этой стации клетка представляет собой город после ядерной бомбежки.

Во время разрушения митохондриальной мембраны также высвобождается весь энергетический комплекс, который провоцируют образование активных форм кислорода внутри клетки.

Свободные радикалы запускают цепные реакции, которые способствуют разрушению содержимого клетки.

В этот момент их уже нельзя сдержать антиоксидантами.

После этого начинается третья и последняя стадия — деградация.

Клетка теряет свою форму и сжимается из-за разрушения клеточного скелета.

Вокруг умирающей клетки уже дежурят макрофаги, готовые набросится на останки.

В процессе клетки, на поверхности мембраны появляются сигнальные белки, которые привлекают голодных макрофагов и вот, они уже поглощают останки погибшего сородича.

Но и у клеток есть антидепрессанты, которые держат эти процессы под контролем не давая среагировать на малейший стресс — это ингибиторы апоптических белков.

Но, как только мембрана митохондрий начинает выпускать предшественников апокалипсиса, на волю вырывается и белок SMAC, который деактивируют эти ингибиторы и они становятся бесполезны.

После этой стадии апоптоз уже сложно остановить.

Не стоит думать, что апоптоз — исключительно мрачно-негативное явление нашего организма.

С помощью апоптоза поддерживается правильное количество и соотношение различных клеток в организме

Апоптоз играет далеко не последнюю роль в нашем развитии: например, разделение пальцев на руках и ногах является следствием запрограммированной гибели клеток.

При прорезании зубов у детей еще до того, как появится зуб, начинается процесс гибели клеток десны, чтобы зубу было легко выйти.

Хвост у головастиков также не отваливается с появлением ног, а деградирует с помощью того же явления.

Апоптоз незаменим при предотвращении развития раковых опухолей.

Во время нашей обычной жизни огромное количество клеток в организме претерпевают патологические изменения и перерождаются в потенциально раковые клетки.

Соседние клетки, как и бабушки на скамейки около подъезда, внимательно следят за своими соседями и при неадекватном поведении посылают клетке сигнал апоптоза еще до того, как она размножится и станет опасна.

Собственно по этой причине за последние 20 лет сильно возрос интерес к апоптозу, как средству для предотвращения и борьбы со злокачественными опухолями.